劉備自敗入白帝城后，便一病不起，日夜思念云長、翼德兩弟，幾次昏厥之后，自知將不久于人世，便急召孔明等聽受遺命。劉備臥榻托孤，孔明與眾臣無不為其所感，泣拜于地。蜀漢章武三年（公元223年）四月二十四日，劉備病故于白帝城，享年六十三歲。孔明奉梓宮還成都，太子劉禪出城迎靈，入城舉哀。 孔明輔佐太子劉禪即皇帝位，改元建興。禪加封諸葛亮為武鄉侯、領益州牧。葬先主于惠陵，謚曰昭烈皇帝。 消息傳至魏國，曹丕以為有機可乘，依司馬懿之計，兵分五路，共五十萬大軍，自四面夾攻西蜀。劉禪聞訊大驚，請諸葛亮入朝商議退兵之計，孰知諸葛染病，不能入宮。劉禪六神無主，采納董允之見，親往丞相府探病、問計。見孔明神態悠閑，毫無病態，不解其意。孔明見劉禪親至，乃詳述退兵之計，告知五路大軍可退其四，不足為憂；東吳一路，需遣能言之士前往陳說利害，阻其興兵，只是尚未有合適人選；同時，已密遣趙云、魏延、馬超、關興、張苞等數路兵馬，預作部署。劉禪興奮而返。諸葛亮送劉禪出府之時，見尚書鄧芝仰天而笑，乃請其進府，以出使東吳一事相托，鄧芝欣然領命。 此時，東吳正為是否出兵伐蜀一事爭論不休。孫權一時難以決斷，依張昭之言，在殿前立一沸油之鼎，以待鄧芝。 鄧芝昂然而立，不為所動，陳說吳、蜀、魏三國之勢，論證吳蜀聯合之利、吳魏聯合之弊。孫權從其言，決心與蜀結盟抗魏并遣使張溫入蜀答禮，代其達意。 諸葛亮盛情款待張溫。張溫傲慢少禮，得意洋洋，蜀臣多有不悅。蜀益州學士秦宓氣憤之極，在酒宴上以學識打掉張溫的傲氣。張溫歸后，贊蜀主與諸葛丞相仁德寬厚，愿與吳王永結盟好。孫權大喜，自此吳蜀重結同盟。 吳蜀聯盟，觸怒曹丕，丕依司馬懿之策，命曹真為先鋒，張遼、張郃、文聘、徐晃為大將，親率水陸軍馬三十萬征伐東吳。加封司馬懿為尚書仆射，留駐許昌，決斷國政大事。 吳主孫權聞知，派信使請蜀出兵伐魏。諸葛亮遂派趙云率兵出陽平關，襲擊魏國，以分其勢。 曹丕、曹真正待襲擊吳營之時，中東吳徐盛火攻之計，一排排滿載葦草的竹筏，火勢熊熊，直撲曹軍大船。曹真急保曹丕乘小船逃命，亂軍中張遼中箭身亡，魏兵大敗。 曹丕厚葬張遼，正欲整軍再戰之時，傳來蜀將趙云兵出陽平關直取長安的消息，丕急令退軍。正當趙云節節勝利之時，蜀國南方發生暴亂，諸葛亮疾書，催趙云火速撤軍，返回成都，準備南征。